Страница: 10/13
В области нейтральных значений pH нуклеиновые основания и рибоза в растворе не заряжены (Мартин, Мариам, 1982). Нуклеотиды, из-за наличия фосфатов, представляют собой сильные кислоты. АТФ содержит четыре ОН группы, способные к ионизации, три из которых имеют pKa ниже 3, а pKa четвертой - 6,5 (Ленинджер, 1976). Таким образом, при pH 7,4 подавляющее большинство молекул АТФ представляют собой четырехзарядные анионы АТФ4- , кроме того, в растворе присутствует небольшое количество АТФ3-.
Первое разделение пуринорецепторов на Р1 и Р2 типы основывалось на следующем критерии: нуклеозиды такие как аденозин активировали Р1 пуринорецепторы, в то время как АТФ стимулировала Р2 пуринорецепторы, а метилксантины (кофеин, теофиллин) являются селективными антагонистами Р1 пуринорецепторов. Также Р1 пуринорецепторы связаны с аденилатциклазой, а активация Р2 пуринорецепторов может приводить к выработке простогландинов (Burnstock 1978).
В 1979 году (Van Calker et al 1979) показали, что аденозиновые, Ð1 - пуринорецепторы можно подразделить на две группы. Рецепторы одной из них обладали очень высоким сродством к аденозину (константа диссоциации Кd = 3 - 10 нМ). При взаимодействии аденозина с этой группой рецепторов наблюдалось ингибирование аденилатциклазы и, следовательно, уменьшался уровень внутриклеточного цАМФ. Этот класс рецепторов был назван А1 -рецепторами (Ri рецепторы по (Londos et al 1980)). Аденозиновые рецепторы, относящиеся ко второй группе, имели более низкое сродство к аденозину (Кd комплекса аденозина с рецептором 5-10 мкМ). Активация этого типа рецепторов приводила к стимуляции аценилатциклазы. Эти рецепторы Ван Колкер назвал А2-рецепторами (Ra рецепторы по (Londos et al 1980)). Были обнаружены также и мощные антагонисты для А1 - R-N6-Фенилизопропиладенозин (R-PIA). Для А2 более сильным антагонистом был 5’-N-этилкарбоксамидаденозин (NЕСА). Также существуют работы, в которых описываются аденозиновые рецепторы, не связанные с аденилатциклазой эти пуринорецепторы было предложено назвать А3 (Ribeiro and Sebastiao 1986). Предпосылкой к разделению А2 пуринорецепторов на А2а и А2b подтипы стало открытие разного сродства NECA к Р1 пуринорецептору, - высокого в стриатуме (А2а) и низкого в фибробластах (А2b) (Bruns et al 1986).
Накопленные фармакологические доказательства, как-то: тип ответа, порядок активности агонистов, десенситизация, вызываемая АТФ и ее структурными аналогами, послужили основой для первого субделения Р2 пуринорецепторов. В 1985 году Бернсток и Кеннеди (10) указали на неоднородность популяции Р2-пуринорецепторов. Этот вывод был сделан исходя из того, что в некоторых тканях (например продольная мышца слепой кишки) АТФ вызывал расслабление гладких мышц, а в других (мышечная стенка мочевого пузыря) - сокращение. Первый подтип рецепторов был обозначен как Р2у, а второй - Р2х. Для Р2х пуринорецепторов наиболее активным агонистом был a, b - метилен АТФ (a,b-мАТФ), а для Р2у - 2 - метилтио АТФ (2-МеSАТP). Так как порядок активности лигандов может зависеть от скорости их гидролиза до неактивных соединений, которая может значительно различаться в зависимости от ткани, более четким доказательством для подразделения Р2 - рецепторов на подтипы служит наличие селективных блокаторов. Сейчас известны селективные антагонисты как для Р2х, так и Р2у-рецепторов для Р2х - a,b-мАТФ (десенситизирующее действие), арилазидаминопропионил АТФ (АНАПП3), пиридоксалфосфат-6-азофенил-2’,4’-дисульфидная кислота (PPADS), сурамин и другие; для Р2у пуринорецепторов - реактив голубой 2, сурамин. В 1986 году Гордон (23) предложил выделить из класса Р2 пуринорецепторов еще два подтипа Р2t и Р2z. Первый рецептор располагается в тромбоцитах и управляет их агрегацией. Он, в отличие от всех остальных подтипов P2 - рецепторов, активируется АДФ, и блокируется АТФ. Р2z рецепторы расположены в тучных клетках. В них АТФ в очень больших концентрациях (> 100 мкМ), а точнее четырехзарядный анион АТФ4-, вызывал кальцийзависимую секрецию гистамина. Другие пуриновые нуклеотиды, включая негидролизуемые аналоги АТФ, не активировали рецептор. Также был обнаружен неселективный антагонист данного типа рецепторов DIDS - аналог PPADS (Soltoff et al 1993). В 1991 году O’Connor предложил так называемый нуклеотидный рецептор одинаково чувствительный как к АТФ, так и к УТФ, но не чувствительный к 2 - MeSATP. Этот рецептор получил обозначение Р2u. Возможным антагонистом данного рецептора является сурамин. Также было обнаружено, что аденин динуклеотид полифосфаты также присутствуют в фармакологической периферии (Hoyle 1990). Hildermann (1991) индентифицировал сайт связывания для диаденозин тетрафосфата ( Ap4A) в мозге крысы, который получил название дипуринергического рецептора, а позднее Р2d (Pintor et al 1993). Антагонисты данного вида пуринорецепторов пока не обнаружены.
|
пуринорецепторы | ||||||||||||||||||||||||||||
|
Р1 - пуринорецепторы |
Р2 - пуринорецепторы | |||||||||||||||||||||||||||
|
A1 |
A2a |
A2b |
A3 |
P2x |
P2y |
P2t |
P2z |
P2u |
P2d | |||||||||||||||||||
Реферат опубликован: 12/11/2009